北京出生的佟磊喜欢相声，也热爱舞台表演。当年在《非常6+1》，因长得像冯小刚，被选入去拍电视剧。之后，因出演《与青春有关的日子》中冯裤子一角，广泛被观众熟知。
佟磊从小喜欢相声，还是首都经贸大学的学生，刚进剧组时，有人跟他说这个角色的原型是冯小刚，“我就一直以为是叶导和冯导关系好，他是在跟冯导开玩笑。但我没想到这是一个恶搞。”
他认为冯裤子和吴胖子两个人是剧中喜剧色彩最浓的。但冯裤子也是剧中被其他人“踩乎”得最厉害的一个。“哎哟，不是一般的委屈。”他笑着抱怨。让他一直不明白的是：以冯裤子的头脑和心计，如果他单干的话，怎么都会小有资产，但无论其他人怎么侮辱打击他，他都非得跟这帮人混在一起，混到最后，到广州想给夏红买条内裤，都要问高洋借钱，惨到这种地步，还是不觉醒。“我一直不明白他为什么还要跟他们混在一起。后来慢慢理解了，他们在一起的不是为了发大财，而是因为深厚的友情，冯裤子最后的觉醒，也是真正理解了朋友之间的血脉相通。”
佟磊从小是个老实孩子，不太喜欢戏里人动不动就结伙打架，但随着时间的推移，和被剧组“洗脑”，他渐渐触摸到了他们之间的那种真挚感情，“现在很难找到这么纯正的感情了，人与人之间的隔阂越来越大。”佟磊按北京人的习惯把果静林称为果子哥、黄勐称为勐爷，“我跟谁都合得来，但还是喜欢老牌北京人的范儿。”他靠嗅觉主导人际关系，北京味越纯越投契。除此之外，佟磊只对四川人有好感，还是因为“他们爽直，性格很像北京人”。
生活中的佟磊有点玄乎，3月份，他刚给徐静蕾的电子杂志写了一篇叫《凡人的易经》的稿子，在剧组，也总爱给演员们算命。“我对情绪的控制和把握特别好。”他不像文章那么直性子，自我保护意识特别强。“去广州拍戏是我第一次离家，”佟磊说自己那个时候心眼特别多，凡事都为自己考虑，“买香蕉都为了1毛钱计较来计较去。”
事实上，佟磊也是那种特别实际的孩子，演戏只是赚零花钱，在首都经贸大学读书只是换张漂亮文凭。他对未来规划得很清楚，“我特别能说，以后想当婚庆主持。”
2011年，在情景喜剧《二号交通站》中饰夏翻译。
2013年，与聂远、焦恩俊、胡可联合主演实用喜剧《啊朋友还钱》，佟磊在片中饰演一位“讨债者联盟”的恐吓大王。
2014年，出演古装探案喜剧《医馆笑传》，饰演赵布祝。
2020年，出演探险悬疑网剧《龙岭迷窟》，饰演大金牙。
2021年，参演盗墓探险动作电影《龙脉·八幡神域》。
2021年，出演探险悬疑网剧《云南虫谷》，饰演大金牙。
2022年5月2日，参演的悬疑惊悚电影《开棺》上映；9月21日，参演的电视剧《昆仑神宫》播出；12月17日，参演的电影《牧野诡事之赤丹珠》在腾讯视频全网首播。
2023年2月9日，主演的电影《入棺》上映。
