梅尔·费勒最初的理想是成为一名作家，在大学二年级赢得了一项编剧奖后，费勒毅然从普林斯顿退学，前往墨西哥从事小说和儿童书籍的创作。回到纽约后，费勒从事了一年图书编辑的工作，并开始在百老汇音乐剧中担任舞蹈演员，由此开始表演生涯。
1949年，费勒在影片《我是黑人》中获得了银幕生涯中第一个重要角色。
1951年，费勒与安东尼·奎恩搭档出演罗伯特·罗森导演的影片《斗牛壮士》，为他赢得评论界的一致好评。
他最令人印象深刻的银幕形象是在1953年的电影《莉莉》中扮演一个和法国孤女坠入爱河的残疾木偶表演艺人。
1956年，费勒与奥黛丽·赫本合作出演了根据俄国文豪列夫·托尔斯泰原著改编的电影《战争与和平》，扮演情侣安德烈公爵和娜塔莎，影片取得成功。之后，他转向幕后，导演和制作电视剧与电影。
1959年，由赫本主演、费勒导演的影片《翠谷香魂》上映。
1967年，由费勒担任制片，赫本主演合作的最后一部影片《盲女惊魂记》轰动一时，成为赫本演艺生涯中最能反映其表演功力的作品之一。
费勒与奥黛丽·赫本是在1953年《罗马假日》伦敦首映式上经格利高里·派克介绍相识的。
1954年，梅尔·费勒和奥黛丽·赫本在纽约演出舞台剧《Ondine》时宣布订婚，不久，他们在瑞士布尔根施托克结婚，接着前往意大利罗马度蜜月。1960年，赫本生下了大儿子西恩。
婚后，费勒在生活和事业上扮演着赫本监护人的角色，两人合作出演了电视剧《魂断梅耶林》。在赫本拍摄《窈窕淑女》期间，两人发生了不一般的争吵。他们之间的裂痕越来越深，终于在1968年9月1日分道扬镳。费勒后来又结了一次婚，这段婚姻一直维持到他生命的尽头。
